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中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南 (2018年版 )
发布日期:2018/4/16 点击数:1275

中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南 (2018年版 )

                                        (中华医学会呼吸病学分会感染学组)
      医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia,HAP)与呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)是我国最常见的医院获得性感染,诊断和治疗较为困难,病死率高。我国于1999年发表了“医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)”[1],迄今已近20年,在此期间国内外发表了许多HAP/VAP相关指南并历经更新[2-10]。随着相关研究的日益深入,HAP/VAP的定义在发生变化,流行病学、病原学、临床诊断和治疗等方面也积累了大量新的研究成果,特别是我国自己的研究证据日渐增多,结果显示我国HAP/VAP在病原学分布和耐药率方面与国外有较大差异。因此,需要对原有的指南进行修订,以更好地指导临床实践。
本指南由中华医学会呼吸病学感染学组组织修订。经过多次现场工作会议,确定了HAP/VAP的整体框架和主要更新内容;在遵循循证医学证据的基础上,经全体学组委员反复讨论,形成统一意见,并广泛征求国内外相关领域专家的意见后,经过多次修改,最终定稿。证据等级和推荐等级参照“中国成人社区获得性肺炎(conmunity-acquired pneumonia, CAP)诊断和治疗指南(2016年版)”[11]。证据等级是对研究证据质量的评价,推荐等级是对一项干预措施利大于弊的确定程度的评价(表1)。一般来讲,证据等级越高,推荐等级也越高,但有时证据等级和推荐等级并不完全对应,还需要权衡证据的来源、患者的意愿、价值观和资源消耗等做出判断。我们强调,在同等循证医学证据等级的前提下,优先采纳我国的证据和研究成果。
 
本指南的适用范围为年龄≥18周岁的非免疫缺陷的HAP/VAP患者,主体分为8个部分及1个附件。期望通过本次修订和推广,进一步规范我国HAP/VAP的诊断和治疗。
一、定义
HAP是指患者住院期间没有接受有创机械通气、未处于病原感染的潜伏期,而于入院48h后新发生的肺炎。VAP是指气管插管或气管切开患者接受机械通气48h后发生的肺炎,机械通气撤机、拔管后48h内出现的肺炎也属于VAP范畴[2-3]
HAP的早期定义为任何发生在医院内的、由医院环境中存在的病原菌引起的肺实质感染。1999年我国“医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)”[1]中HAP的定义包括了建立人工气道和机械通气后发生的肺炎。以往国内外众多关于HAP的临床研究混杂因素较多,包括了一部分机械通气的患者,但均认为VAP是HAP的特殊类型。由于HAP和VAP在临床特征、经验性治疗和预防策略上存在较大的差异,2005年版美国感染性疾病协会(IDSA)/美国胸科协会(ATS)制定的HAP/VAP指南中将原有的广义HAP区分为狭义的HAP与VAP两大类型[2]。近年来的证据进一步证实HAP和VAP在经验性治疗和临床预后方面均有明显不同,2016年版美国HAP/VAP指南更新时特别强调HAP仅指住院后发生的没有气管插管的、与机械通气无关的肺炎,而VAP则为气管插管及机械通气后发生的肺炎,两者为完全不同的群体[7]。由于地域与认识之间的差别,目前欧美国家对于HAP/VAP的定义仍然存在争议,我们仍然认为VAP是HAP的特殊类型,正是因其特殊性,本指南在病原学、治疗和预防中将HAP与VAP分别进行阐述。因病情加重而接受气管插管和机械通气治疗的HAP患者仍然属于HAP,但其处理方式与VAP相似。接受无创通气治疗的住院患者发生的肺炎仍归于狭义的HAP范围。
二、流行病学
HAP/VAP属于医院获得性感染,我国大规模的医院感染横断面调查结果显示,住院患者中医院获得性感染的发生率为3.22% ~ 5.22%,其中医院获得性下呼吸道感染为1.76%~1.94%[12-13]。美国的住院患者中医院获得性感染的发生率为4.0%,其中肺炎占医院获得性感染的21.8%[14]。国内外研究结果均显示,包括HAP/VAP在内的下呼吸道感染居医院获得性感染构成比之首。
国外的研究结果表明,HAP的发病率为(5~10)/1000例住院患者,占重症监护病房(intensive careunit,ICU)内感染总数的25.0%。发生HAP后平均住院时间延长7~10d[15],住院医疗费用大幅度增加;HAP也是最终导致危重患者死亡的直接原因,由其引起的相关病死率高达15.5%~38.2%[16-17]
中国13家大型教学医院的HAP临床调查结果显示,在呼吸科病房与呼吸重症监护病房(RICU)中HAP的平均发生率为1.4%,其中RICU为15.3%,普通病房为0.9%。HAP平均全因病死率为22.3%,其中VAP为34.5%。发生HAP后平均住院时间达(23.8±20.5)d,较非HAP患者延长10d,抗感染治疗的疗程平均达(19±17)d,人均住院诊疗费用与非HAP住院患者比较增加了9.0万余元,其中6.6万余元医疗费用发生在HAP之后,治疗HAP的抗菌药物费用人均达2.7万余元[18]
国外大规模的研究结果显示,ICU中VAP的发病率为2.5%~40.0%,或为(1.3~20.2)/1 000机械通气日,病死率为13.0%~25.2%[19-21]。我国一项调查结果显示,46所医院的17 358例ICU住院患者,插管总天数为91 448d,VAP的发病率为8.9/1 000机械通气日[22]。机械通气患者中VAP的发病率为9.7%~48.4%,或为(1.3~28.9)/1 000机械通气日,病死率为21.2%~43.2%[18,23-27]。国内外的研究结果均表明,若病原菌为多重耐药(multi-drug resistance,MDR)或全耐药(pan-drug re0tant,PDR)病原菌,归因病死率可高达38.9%~60.0%。VAP的病死率与高龄、合并糖尿病或慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)、感染性休克(septic shock,脓毒症休克)及高耐药病原菌感染等相关[27-31]。VAP导致机械通气时间延长5.4~21.8d,ICU滞留时间延长6.1~20.5d,住院时间延长11.0~32.6d,在美国因发生VAP而导致每例者的均住院费用增加4万美元[20,32-34]。由于各项研究采用的诊断标准、研究方案、观察对象和统计学方法等不同,国内外有关HAP/VAP发病率和病死率的众多报道差异很大,上述临床数据仅供参考[15-36]
三、危险因素和发病机制
(一)危险因素
发生HAP/VAP的危险因素涉及各个方面,可分为宿主自身和医疗环境两大类因素,主要危险因素见表2[18,25,37-39]。患者往往因多种因素同时存在或混杂,导致HAP/VAP的发生、发展。因此,改善基础疾病,加强预防与控制感染发生的相关措施十分重要。
(二)发病机制
HAP和VAP的共同发病机制是病原体到达支气管远端和肺泡,突破宿主的防御机制,从而在肺部繁殖并引起侵袭性损害。致病微生物主要通过两种途径进入下呼吸道:(1 )误吸(aspiration),住院患者在抗菌药物暴露、使用制酸剂或留置胃管等危险因素作用下,口腔正常菌群改变,含定植菌的口咽分泌物通过会厌或气管插管进入下呼吸道,为内源性致病微生物导致感染的主要途径[38-39]; (2)致病微生 物以气溶胶或凝胶微粒等形式通过吸入(inhalation)进入下呼吸道,也是导致院内感染暴发的重要原因,其致病微生物多为外源性,如结核分枝杆菌、曲霉和病毒等。此外,HAP/VAP也有其他感染途径,如感染病原体经血行播散至肺部、邻近组织直接播散或污染器械操作直接感染等。
VAP的发生机制与HAP稍有不同:气管插管使得原来相对无菌的下呼吸道直接暴露于外界,同时增加口腔清洁的困难,口咽部定植菌大量繁殖,含有大量定植菌的口腔分泌物在各种因素(气囊放气或压力不足、体位变动等)作用下通过气囊与气管壁之间的缝隙进入下呼吸道[40];气管插管的存在使得患者无法进行有效咳嗽,干扰了纤毛的清除功能,降低了气道保护能力,使得VAP发生风险明显增高;气管插管内外表面容易形成生物被膜,各种原因(如吸痰等)导致形成的生物被膜脱落,引起小气道阻塞,导致VAP[41]。此外,为缓解患者气管插管的不耐受,需使用镇痛镇静药物,使咳嗽能力受到抑制,从而增加VAP的发生风险[42]
HAP/VAP可自局部感染逐步发展到脓毒症(sepsis),甚至感染性休克。其主要机制是致病微生物进入血液引起机体失控的炎症反应,导致多个器官功能障碍,除呼吸系统外,尚可累及循环、泌尿、神经和凝血系统,导致代谢异常等[43-44]
四、病原学
非免疫缺陷患者的HAP/VAP通常由细菌感染引起,由病毒或真菌引起者较少,常见病原菌的分布及其耐药性特点随地区、医院等级、患者人群及暴露于抗菌药物的情况不同而异,并且随时间而改变。我国HAP/VAP常见的病原菌包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌等。但需要强调的是,了解当地医院的病原学监测数据更为重要,在经验性治疗时应根据及时更新的本地区、本医院甚至特定科室的细菌耐药特点针对性选择抗菌药物。
(一)病原谱
相对欧美国家而言,我国大规模的HAP流行病学数据较少。3项对大型综合医院HAP病原学的调查结果显示,我国HAP病原谱的构成与欧美国家有很大差异,主要体现在鲍曼不动杆菌最多,占16.2% ~ 35.8% ;铜绿假单胞菌占16.9% ~ 22.0%,金黄色葡萄球菌占8.9% ~ 16.0%,肺炎克雷伯菌占8.3% ~ 15.4% [28]。二级医院铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的比例略低于三级医院,而肺炎克雷伯菌比例高于三级医院[18,45-46]。≥65岁的患者是HAP的主要群体,约占70%;铜绿假单胞菌比例高,鲍曼不动杆菌比例稍低[18,45,47-48](表3)。
我国VAP患者主要见于ICU。VAP病原谱与HAP略有不同,其中鲍曼不动杆菌分离率高达35.7%~50.0%,其次为铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌,两者比例相当(表4)。≥65岁的患者中铜绿假单胞菌的分离率高于其他人群[18,49-54]
由于我国二级及以下医院高质量前瞻性的HAP/VAP流行病学研究尚不足,目前查到的文献绝大部分为回顾性研究,以上数据仅供参考。
(二)常见病原菌的耐药性
细菌耐药给HAP/VAP的治疗带来了严峻挑战。临床上MDR的定义是指对3类或3类以上抗菌药物(除天然耐药的抗菌药物)耐药,广泛耐药(extensive drugresistance,XDR)为仅对1 ~2类抗菌药物敏感而对其他抗菌药物耐药,PDR为对能得到的、在常规抗菌谱范围内的药物均耐药。
HAP/VAP常见的耐药细菌包括碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii,CRAB)、碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌(carbapenem-resistantPseudomonasaeruginosaCRPA)、产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases,ESBLs)的肠杆菌科细菌、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(methicillinresistantStaphylococcus aureus,MRSA) 及碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌(carbapenemresistantenterobacteriaceae,CRE)等。我国多中心细菌耐药监测网中的中国细菌耐药监测网(Chinasurveillancenetworkforbacterialresistance,CHINET)和中国院内感染的抗菌药物耐药监测(Chineseantimicrobialresistancesurveillanceof nosocomialinfection,CARES )数据均显亦,在各种标本中(血、尿、痰等)CRAB的分离率高达60% ~ 70%,CRPA的分离率为20% ~40%,产ESBLs的肺 炎克雷伯菌和大肠埃希菌的分离率分别为25% ~ 35% 和 45% ~ 60%,MRSA的分离率为 35% ~ 40%,CRE的分离率为5% ~ 18%[55-56] 。而来自痰 标本中的某些耐药菌,如MRSA的发生率往往 更高。
2007—2013 年 CARES有关HAP/VAP的耐药 性数据显示,MDR鲍曼不动杆菌的分离率呈逐年上 升的趋势,而MDR铜绿假单胞菌的分离率呈逐年 下降的趋势,由2007年的23.0%下降至2013年的 10. 3%。除了 CRE (VAP为0. 7%,HAP为1. 9% ) 外,VAP患者其他MDR细菌的分离率高于HAP,如CRAB (63. 9%,59. 8% )、CRPA (41. 0%,33. 4% )、 产ESBLs的大肠埃希菌(64. 7%,57. 3% )、产 ESBLs的肺炎克雷伯菌(47. 4%,32. 4% )及MRSA (85.7%,74.3%)。CRE呈上升趋势,尤其是肺炎 克雷伯菌。2015年CARES的数据显示,来源于我 国呼吸科下呼吸道标本中分离的碳青霉燦类耐药的肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant6ebsiella pnemonie,CRKP)占4. 9%,CRAB占52. 1 %。上 述耐药菌的分离率三级医院高于二级医院,分别为 5. 2% 和 2. 5%、53. 5% 和 33. 9%。RICU高于普通 病房;产ESBLs肠杆菌科细菌的分离率二级医院与 三级医院类似甚至更高,以产ESBLs的大肠埃希菌 最为明显,为63.9%和53.5% [57]
CHINET和CARES的数据显示,对鲍曼不动杆 菌而言,敏感率较高的抗菌药物为多黏菌素B (97% ~ 100%)和替加环素(85% ~ 100%)。铜绿 假单胞菌对多黏菌素、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴 坦、头孢吡肟、环丙沙星、头孢他啶、美罗培南及亚胺 培南的敏感率仍在70%以上。大肠埃希菌和肺炎 克雷伯菌对碳青霉烯类(82% ~98% )、酶抑制剂复 合制剂(80% ~96%)及阿米卡星(90% ~97%)的 敏感率较高。嗜麦芽窄食单胞菌对米诺环素(81 % ~ 94% )、左氧氟沙星(76% ~ 90% )及磺胺甲噁唑/ 甲氧苄啶(67% ~92%)的敏感率较高。万古霉素、 替考拉宁及利奈唑胺等对MRSA仍保持极高的抗 菌活性(100%敏感)。
应当指出,我国城市大医院(三级医院)与基层 医院(二级及以下医院),无论是HAP/VAP的致病 菌分布还是耐药性均有很大差别,而基层医院相关 高质量的研究数据仍十分缺乏。因此,基层医院在 确定经验性治疗方案时不能完全参照城市大医院的 数据,而应尽量参考当地医院微生物学的资料。
五、诊断与鉴别诊断
(一)临床诊断标准
HAP/VAP的临床表现及病情严重程度不同,从单一的典型肺炎到快速进展的重症肺炎伴脓毒症、感染性休克均可发生,目前尚无临床诊断的“金标准”。肺炎相关的临床表现满足的条件越多,临床诊断的准确性越高。
胸部X线或CT显示新出现或进展性的浸润影、实变影或磨玻璃影[58-59],加上下列3种临床症候中的2种或以上,可建立临床诊断:(1)发热,体温> 38°C;(2)脓性气道分泌物;(3)外周血白细胞 计数 >10x109/L或 <4x109/L [7]
影像学是诊断HAP/VAP的重要基本手段,应常规行X线胸片,尽可能行胸部CT检查。对于危重症或无法行胸部CT的患者,有条件的单位可考虑床旁肺超声检查[60-61]。技术熟练的医师操作肺超声有助于判别肺组织通气改变情况,与肺栓塞及肺不张等疾病进行鉴别[62](IB)。在临床决策中,需根据患者情况选取一种或多种影像学检查技术,以提高早期诊断率。
(二)病原学诊断
在临床诊断的基础上,若同时满足以下任一项,可作为确定致病菌的依据。
1.合格的下呼吸道分泌物(中性粒细胞数>25个/低倍镜视野,上皮细胞数<10个/低倍镜视野,或二者比值>2.5:1)、经支气管镜防污染毛刷(proteted specimenbrush, PSB)、支气管肺泡灌洗液 (bronchoalveolarlavage BALF)、肺组织或无菌体液培养出病原菌,且与临床表现相符[5]
2.肺组织标本病理学、细胞病理学或直接镜检见到真菌并有组织损害的相关证据[63-64]
3.非典型病原体或病毒的血清IgM抗体由阴转阳或急性期和恢复期双份血清特异性IgG抗体滴度呈4倍或4倍以上变化。呼吸道病毒流行期间且有流行病学接触史,呼吸道分泌物相应病毒抗原、核酸检测或病毒培养阳性[5]
(三) 鉴别诊断
HAP/VAP的临床表现和影像学缺乏特异性,需要与住院后发生的其他发热伴肺部阴影疾病相鉴别,包括感染性和非感染性疾病[65]
1.其他感染性疾病累及肺部:(1)系统性感染累及肺:如导管相关性血流感染、感染性心内膜炎,可继发多个肺脓肿;(2)局灶性感染累及肺:如膈下脓肿、肝脓肿。鉴别要点是注重病史询问和体检,寻找肺外感染病灶及针对性进行病原学检查。
2. 易与HAP相混淆的常见非感染性疾病:(1)急性肺血栓栓塞症伴肺梗死[66];(2)肺不张;(3)急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistress syndrome, ARDS)[67];(4)肺水肿[68] ;(5)其他疾病:如肿瘤、支气管扩张、药源性肺病、结缔组织病及神经源性发热等。鉴别要点是评估基础疾病的控制情况,同时排除感染性发热的可能。
(四)实验室技术在诊疗中的应用价值
临床诊断HAP/VAP后,应积极留取标本行微物学检查。
1. 标本的采集:包括呼吸道、血液及胸腔积液。
呼吸道标本:主要包括痰(气道吸引物)、BALF和肺组织。标本应尽可能先进行涂片镜检(如革兰染色、抗酸染色,必要时行氢氧化钾浮载剂镜检、六胺银染色等),再做培养、抗原及核酸定量等检测(ⅢC)。呼吸道标本可通过非侵入性或侵入性方法获得。非侵入性方法指经咳痰、鼻咽拭子、鼻咽吸引物或气管导管内吸引(endotrachealaspiration,ETA )收集标本;侵入性方法指经支气管镜留取下呼吸道 标本(如BALF)、经支气管镜或经皮肺穿刺活检留取组织标本等。与非侵入性标本半定量培养相比,侵入性标本定量对判断预后并没有优势[69-70]。气道分泌物定量培养技术要求高,不一定能改变预后,仅限在必要时、有条件的单位开展。对于HAP患者,建议先通过非侵入性方法留取呼吸道分泌物涂片及半定量培养;经验性治疗无效、疑似特殊病原菌感染或采用常规方法获得的呼吸道标本无法明确致病菌,再通过侵入性方法采集标本行微生物学检查(ⅢB)。对于VAP患者,由于人工气道提供了有利条件,除了常规经气管导管吸取呼吸道分泌物涂 片和半定量培养外,可通过侵入性方法采集标本,以明确病原菌;每周2次的气道分泌物培养有助于预测VAP的病原学[71];若定量培养结果已转为阴性,有助于判断是否需要及时停用抗菌药物[72-73] (ⅡB)。
血液:血培养是诊断菌血症的重要方法。成人每次应采集2~3套,每套从不同穿刺点进行采集。从同一穿刺点采集的血液标本通常分别注入需氧和厌氧培养瓶,每瓶采血量为8~10 ml,以提高阳性率[58]。采血应在寒战或发热初起时进行,抗菌药物应用之前采集最佳[74]
胸腔积液:HAP/VAP合并胸腔积液时,可行胸膜腔穿刺抽液送常规、生化、涂片(革兰染色、抗酸染色等)、培养等检测。
2.病原学结果的判断方法:包括涂片镜检、微生物培养、病原体抗原检测及高通量测序等分子生物学技术。
涂片镜检:对于VAP患者,经气管导管吸引分泌物涂片革兰染色,每个高倍镜视野检出≥2%的白细胞有微生物吞噬现象[75],对病原学诊断有一定的参考价值,可作为初始经验性抗感染治疗的依据[76-81]
微生物培养:传统观点认为,痰定量培养的细菌浓度≥107 cfu/ml、经ETA细菌培养浓度≥105cfu/ml、经BALF培养细菌浓度≥104cfu/ml或经PSB所取样本培养的细菌浓度≥103cfu/ml为致病菌的可能性较大[82-84]。机械通气患者的气道和(或)人工气道易有不动杆菌属、假单胞菌属或念珠菌属定植,培养到这些微生物时需鉴别是否为致病菌。建议综合评估以下三方面来判定:(1)宿主情况:免疫状 态、基础疾病及目前临床表现等;(2)细菌因素:气道分泌物涂片镜检是否存在白细胞吞噬现象及与培养结果是否一致,分离到的细菌菌落计数;(3)抗菌药物因素:近期抗菌药物的使用情况,针对该病原菌治疗后临床症状是否改善。如果患者无与肺炎相关的临床表现及实验室依据,气道分泌物检出的细菌很可能为定植或污染。虽然血培养对早期明确诊断、针对性选择抗菌药物有重要意义,但即使血培养阳性,亦不能判定细菌来自于肺内,因仅10% ~ 37%的菌血症源自肺部[83,85-89]。胸腔积液培养阳性有助于明确病原学诊断,标本来源于胸腔穿刺术或首次置管时结果更可靠;而由已留置的胸管直接抽取时则需谨慎解读其结果,注意污染的可能(ⅢC)。 呼吸道病毒培养阳性可作为确诊病毒感染的依据。
病原体抗原检测:肺炎链球菌和嗜肺军团菌尿抗原检测及血清隐球菌荚膜多糖抗原检测的敏感度和特异度均很高。血清1,3-β-D葡聚糖检测(G试验)、血清或BALF半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)连续2次(BALF仅需1次)阳性,具有辅助诊断价值。
高通量测序等分子生物学技术:基于测序技术的临床宏基因组学,通过分析临床标本中微生物的DNA或RNA含量与丰度判断致病菌,显著提高了病原检测的敏感度,缩短了检测时间,对罕见病原菌感染的诊断具有优势,可审慎地用于现有成熟检测技术不能确定的病原体,或经恰当与规范抗感染治疗无效的患者,但检测结果需结合流行病学和临床特征综合评估是否为致病菌。但该技术应用于临床尚需解决许多问题,包括标本中人类基因组的干扰、生物信息学分析、结果判断和解释等,特别是呼吸道本身为非无菌状态,大量定植菌核酸的存在给临床结果的判读带来了挑战[90-92]
3.感染相关生物标志物:C反应蛋白(c-reactiveprotein,CRP)和降钙素原(procalcitonin,PCT)是临床上最常用的鉴别感染与否的生物标志物[93-94]。机体感染时CRP明显升高,但特异度较低[95-96],可作辅助诊断的参考(ⅡC)。PCT对细菌感染和脓毒症反应迅速[97-98],是较CRP更特异的细菌性感染指标[93-99]。PCT数值越高,提示细菌感染越严重,存在细菌性VAP及脓毒症的可能性越大[97100]。其诊断效率虽受先前抗菌药物暴露的影响,但不受疾病类型及VAP发生时间的影响,且是VAP患者死亡的重要预测因素[100]。在病程中动态监测PCT水平,有助于指导抗菌药物的疗程[101-104] (ⅡB)。应强调的是:CRP和PCT不能代替微生物学检查;任何与感染相关的生物标志物均需要与临床表现结合,综合判断,其动态变化往往比绝对值参考价值更大[94]。为了提高治疗的成功率,不要因等待检测结果而延误早期经验性抗菌治疗的时机。
(五)病情严重程度评估
HAP/VAP病情严重程度的评估对于经验性选择抗菌药物和判断预后有重要意义,但目前尚无统一的标准。常用的病情严重程度评分系统有序贯器官哀竭(sequential organ failure assessment,SOFA,表5)评分及急性生理与慢性健康(acute physiology and  chronic health evaluation,APACHE)Ⅱ评分等。各评分系统预测死亡的效力相当,病死率随着分值的升高而升高[105]。SOFA评分侧重于器官功能不全或衰竭的评估,与VAP的复发相关[106-107]。APACHEⅡ>16分是VAP患者死亡的独立预测因素[106-109]。有学者建议可使用SOFA评分作为判断病情危重程度的标准之一。对于非ICU患者,快速SOFA (qSOFA)评分简单方便,预测住院病死率的效能优于SOFA评分[110]。qSOFA评分由意识改变、收缩压≤100 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)和呼吸频率≥22次/min构成,当qSOFA评分≥2时,应警惕危重症的发生。
本指南认为,HAP患者若符合下列任一项标准,可考虑存在高死亡风险,视为危重症患者:(1)需要气管插管机械通气治疗;(2)感染性休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。相对于狭义HAP,一般VAP应视为危重症患者,但有些患者因原发疾病不能有效控制,需要长期有创机械通气,若发生VAP(有时是反复发生)并非均为危重症,可依据qSOFA评分或APACHEⅡ评分辅助判断。
六、临床诊疗思路
第1步:依据症状、体征和影像学征象确定HAP/VAP的临床诊断是否成立,与其他发热伴肺部阴影的疾病进行初步鉴别,并评估病情的严重程度(是否合并脓毒症)、可能的病原菌及其耐药危险因素。
第2步:尽快采集呼吸道分泌物和血液标本送病原微生物及感染相关生物标志物检测,并立即开始经验性抗感染治疗,根据抗菌药物的理化特性和药代动力学/ 药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamics,PK/PD)参数确定药物的种类、单药还是联合、负荷剂量和维持剂量。
第3步:48~72 h后对实验室检测结果和初始抗菌治疗反应进行再评估,按不同情况分别处理:(1)临床显示早发性治疗反应,病原菌培养获得有意义的阳性结果时,改为目标治疗(降阶梯);(2)临床病情稳定、无脓毒症或病原菌培养阴性时,试停抗菌药物进行观察;(3)临床病情无改善、病原菌培养阳性时,应仔细评估阳性结果的临床意义(是否为致病菌,有无复数菌感染)、是否有并发症或其他部位感染,从而调整抗菌药物治疗方案(根据抗菌谱是否覆盖、有无耐药、体内疗效与体外敏感性是否一致、抗菌药物的PK/PD等因素);(4)临床病情无改善、病原菌培养阴性时,需要拓宽诊断思路,进一步完善病原学检测和非感染性病因的检查。
第4步:继续动态监测病情,观察感染相关生物标志物水平的变化,评估第3步中不同情况的处理结果,并确定抗菌治疗的疗程和其他后续处理。
七、治疗
HAP/VAP的治疗包括抗感染治疗、呼吸支持技术、器官功能支持治疗、非抗菌药物治疗等综合治疗措施,其中抗感染是最主要的治疗方式,包括经验性抗感染治疗和病原(目标)治疗。
(一)经验性抗感染治疗
1.经验性抗感染治疗原则:(1)抗感染治疗时机的选择:在确立HAP/VAP临床诊断并安排病原学检查后,应尽早进行经验性抗感染治疗;如果延迟治疗,即使药物选择恰当,仍可导致病死率增加及住院时间延长[111-112],因此,HAP和VAP患者应尽早进行抗菌药物的经验性治疗(ⅢA)。(2)正确评估MDR菌感染的危险因素:HAP和VAP致病菌的常见耐药菌感染危险因素见表6。此外,表7中列举了几种常见MDR菌感染相对特定的危险因素。
2.初始经验性治疗抗菌药物的选择:HAP/VAP初始经验性抗菌治疗的策略见图1和图2。应根据患者的病情严重程度、所在医疗机构常见的病原菌、耐药情况及患者耐药危险因素等选择恰当的药物,同时也应兼顾患者的临床特征、基础疾病、器官功能状态、药物的PK/PD特性、既往用药情况和药物过敏史等相关因素选择抗菌药物(表8,9)113。我国不同地区和不同等级医院的病原学及其耐药性差别较大,所以治疗推荐仅仅是原则性的,需要结合患者的具体情况进行选择:(1)有条件的医院应定期制定并发布HAP/VAP致病菌组成及其药敏谱127-129;经验性治疗方案应依据所在医院的HAP/VAP病原谱及药敏试验结果制定116,130-131(ⅢA)。(2)呼吸道存在MRSA定植或住在MRSA分离率高的医疗单元内的患者,建议经验性覆盖MRSA(ⅢC)。(3)对于具有MDR铜绿假单胞菌和其他MDR革兰阴性杆菌感染的危险因素或死亡风险较高的HAP/VAP患者,建议联合使用两种不同类别的抗菌药物;对于非危重、无MDR感染危险因素的HAP/VAP患者,经验性治疗时可只使用一种抗菌药物(ⅢA)。(4)建议多黏菌素和替加环素仅用于具有XDR革兰阴性菌感染风险的患者。(5)在伴有脓毒症的HAP/VAP患者,需要根据抗菌药物的理化特性、PK/PD特点和器官(特别是肾脏和肝脏)功能障碍程度调整药物的负荷剂量与维持剂量。
                                                    
(二)HAP/VAP的病原治疗
病原治疗即目标性(针对性)抗感染治疗,是指针对已经明确的感染病原菌,参照体外药敏试验结果制定相应的抗菌药物治疗方案(窄谱或广谱、单药或联合用药)。HAP/VAP的病原治疗需注意以下几点。
1.抗感染治疗前或调整方案前尽可能送检合格的病原学标本,并评估检查结果,排除污染或定植的干扰。
2.根据检测出的病原菌及其药敏试验结果,在初始经验性治疗疗效评估的基础上酌情调整治疗方案。
3.HAP/VAP常出现XDR或PDR菌感染,应以早期、足量、联合为原则使用抗菌药物,并应根据具体的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)值及PK/PD理论,推算出不同患者的具体给药剂量、给药方式及给药次数等,以优化抗菌治疗效能185-186
HAP/VAP常见耐药菌抗感染治疗方案的推荐意见见表10。
(三)抗感染治疗的疗效判断和疗程
HAP/VAP抗感染疗程一般为7 d或以上。
1.初步疗效判断:经验性治疗48~72 h应进行疗效评估。疗效判断需结合患者的临床症状和体征、影像学改变、感染标志物等实验室检查综合判断。如获得明确的病原学结果后,应尽早转为目标治疗或降阶梯治疗(由联合治疗转为单药治疗,或由广谱抗菌药物转为窄谱抗菌药物)187-189(ⅢC)。如治疗无效且病原学不明,需进一步进行病原学检查,并重新评估病原学,调整治疗药物。
2.抗感染治疗的疗程:需结合患者感染的严重程度、致病菌种类和耐药性及临床疗效等因素决定。如果初始经验性抗感染治疗恰当,单一致病菌感染,对治疗的临床反应好,无肺气肿、囊性纤维化、空洞、坏死性肺炎和肺脓肿且免疫功能正常者,疗程为7~8 d8。对于初始抗感染治疗无效、病情危重、XDR或PDR菌感染、肺脓肿或坏死性肺炎者,应酌情延长疗程。
3.抗菌药物治疗的停药指征:根据患者的临床症状和体征、影像学和实验室检查(特别是PCT)等结果决定停药时机(ⅢB)。
(四)吸入性抗菌药物的治疗
在同时符合以下情况时,可尝试在全身抗菌治疗的基础上联合吸入性抗菌药物治疗:(1)HAP/VAP是由MDR肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等所致;(2)单纯全身用药肺炎部位药物分布不足,疗效不佳;(3)选择的拟吸入的抗菌药物对致病菌敏感7190-191(ⅠC)。可用于吸入的抗菌药物主要为氨基糖苷类(包括妥布霉素和阿米卡星)和多黏菌素7190-193
评价吸入性抗菌药物的临床研究大多存在样本量小、观察人群和用药方案差异大等缺陷,静脉联合吸入治疗改善临床转归的临床证据主要集中于多黏菌素,因此,吸入治疗的有效性和安全性还有待进一步观察147-148194-195
吸入性抗菌药物的最佳方案尚无定论。多黏菌素E推荐30~60 mg 基质(相当于100~200万IU),溶于2~4 ml生理盐水中,1次/8~12 h196-197。阿米卡星推荐400 mg,2次/d或25 mg/kg,1次/d198-200;妥布霉素推荐300 mg,1次/12 h170。药物(尤其是多黏菌素E)应现用现配197。疗程为14 d或至脱机。对于机械通气患者,应使用合适的雾化装置,根据患者的病理生理特点设置适当的吸氧浓度和通气模式191,201
吸入治疗的局部不良反应主要为诱发气道痉挛,可表现为咳嗽、喘息和呼吸困难。雾化过程中需监测呼吸道症状和氧饱和度。如发生气道痉挛,轻度可停止雾化,并给予支气管舒张剂,缓解后再进行雾化;如持续或严重,应停用该药物吸入治疗。雾化氨基糖苷类和多黏菌素者应监测肾功能,有条件时可监测血药浓度。如为机械通气患者,尚需监测:(1)气道峰压,如升高,可能是滤器堵塞或气道痉挛所致;(2)患者精神状态,低剂量镇静剂可减轻人机对抗,在雾化结束后应及时停药。
(五)辅助支持治疗
HAP/VAP患者除经验性和目标性抗感染治疗外,气道分泌物引流、合理氧疗、机械通气、液体管理、血糖控制、营养支持等综合治疗措施也同等重要,尤其对重症感染患者往往可决定其预后,合理应用可使患者获益。
1.呼吸支持技术:(1)引流气道分泌物:及时有效地引流气道分泌物、维持呼吸道通畅是HAP/VAP抗感染治疗的首要措施,尤其是合并肺脓肿、脓胸或呼吸道廓清能力差的重症患者;卧床患者应定时翻身拍背,积极体位引流,防止误吸并进行积极的呼吸功能锻炼202;对于呼吸道廓清能力差、不能充分排痰的患者,可选用排痰机震动排痰、直接经鼻(口)或经人工气道给予刺激咳嗽及吸痰,必要时经支气管镜吸痰;无创机械通气患者分泌物较多时,尽早采用经支气管镜吸痰,有可能降低气管插管率203。(2)合理氧疗:对低氧血症及重症HAP患者应及时进行氧疗,保持动脉血氧饱和度(SaO2)>90%,下列情况需持续吸氧:呼吸频率>24次/min、PaO2<60 mmHg、休克或存在严重代谢性酸中毒和组织缺氧等;Ⅰ型呼吸衰竭可给予较高浓度吸氧,吸入氧浓度(FiO2)≥35%,使PaO2提升到60 mmHg以上或指脉氧饱和度(SpO2)达90%以上。Ⅱ型呼吸衰竭应常规给予低浓度(FiO2<35%)持续吸氧,维持PaO2≥60 mmHg或SpO2≥90%,并避免PaCO2显著升高,若PaCO2显著升高或PaO2不能改善时应考虑其他氧疗方式。氧疗有多种方法,包括传统氧疗(经鼻导管和面罩吸氧)和经鼻高流量氧疗(high-flow nasal oxygen,HFNO)。对于重症HAP患者,HFNO因吸入气体流量高,湿化好 ,并且可产生一定水平的呼气末正压(positive end-expiratory pressure,PEEP),已逐渐成为重要的氧疗手段,同时作为患者脱机拔管后的序贯治疗方式,具有良好的有效性和安全性204-206。(3)机械通气:对于呼吸频率异常(如>30次/min或<12次/min)、自主呼吸减弱或消失、呼吸节律严重异常伴有意识障碍、动用辅助呼吸肌或胸腹矛盾运动的HAP患者,在应用HFNO后仍不能纠正低氧血症时,应及时考虑机械通气207。机械通气包括无创机械通气和有创机械通气,无创机械通气主要通过口鼻面罩或鼻罩辅助通气,适用于神志清楚、生命体征和血流动力学相对稳定且痰液较少或可清醒咳痰的患者,通常采用压力支持通气(pressure support ventilation,PSV)及双水平气道正压通气(bilevel positive airway pressure,BiPAP)等模式,通气治疗效果可通过观察症状和体征变化、人机是否同步、血气分析等监测指标判断。适当应用无创机械通气可减少气管插管及相关并发症的发生率,缩短在ICU中停留的时间208。当患者出现明显意识异常、痰液引流不畅、血流动力学异常、血气分析提示呼吸衰竭等临床表现时,应及时更换为有创机械通气。有创机械通气主要通过气管插管(经口或经鼻)或气管切开进行通气,适用于HAP合并严重呼吸衰竭和(或)有生命体征异常且具有以下情况者:①不适宜采用无创机械通气,且严重低氧血症和(或)二氧化碳潴留危及生命时(PaO2/FiO2<150 mmHg);②气道分泌物清除障碍、误吸危险性高(如球麻痹或腹胀、呕吐)、意识障碍;③血流动力学不稳定、多器官功能衰竭;④正确使用无创机械通气仍未达到预期效果或病情恶化者。对于具有明确有创机械通气指征的患者,除非患者拒绝气管插管或气管切开,否则不宜应用无创机械通气替代有创机械通气治疗。(4)体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO):如果充分给予常规机械通气仍不能有效改善病情、纠正低氧血症时,应尽早考虑使用ECMO209
2.器官功能支持治疗:(1)血流动力学监测及液体管理:重症HAP/VAP患者早期可能因为发热、进食少、炎症反应等原因导致有效循环血量不足,也可能合并感染性休克,应适时动态评估血流动力学状态,及时进行液体复苏,必要时给予血管活性药物以维持平均动脉压>65 mmHg;在液体复苏阶段,当需要输注大量晶体液时,可酌情输注白蛋白。(2)控制血糖:参照规范的血糖管理方案,血糖控制的目标是≤10 mmol/L。(3)预防应激性溃疡:一般不推荐常规使用抑酸剂预防应激性溃疡,如果患者存在应激性溃疡和消化道出血的危险因素,则需要使用胃黏膜保护剂(如硫糖铝)和抑酸剂,首选质子泵抑制剂,也可选用H2-受体拮抗剂210,但应用抑酸剂可能增加患者HAP/VAP的发病率211。(4)持续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT):HAP/VAP患者使用CRRT的时机、操作模式、设定参数及对患者预后的影响等尚缺乏统一认识。建议HAP/VAP患者合并感染性休克、急性肾功能障碍时考虑进行CRRT,有助于清除机体代谢产物、液体容量管理、纠正水电解质酸碱平衡紊乱、营养支持和清除部分炎症介质212
3.非抗菌药物治疗:(1)糖皮质激素:HAP/VAP患者糖皮质激素的使用时机、种类、剂量及疗程目前尚未达成共识,可借鉴我国2016年版CAP指南,建议糖皮质激素只适用于合并血流动力学不稳定的重症HAP/VAP患者。(2)营养支持:HAP/VAP合并脓毒症或感染性休克的患者,应尽早启动肠内营养;如果肠内营养支持7~10 d,摄入的能量与蛋白仍不足目标的60%,无论患者是否存在营养不良的风险,均应给予肠外营养补充。对于无条件进行早期肠内营养(病程7 d内)的患者,如果没有营养不良的风险,营养风险筛查2002(nutritional risk screening 2002,NRS-2002)≤3分,或危重病患者营养风险(nutrition risk in critically ill,NUTRIC)评分≤5分,在发病7 d后开始进行肠外营养支持;如存在营养不良风险或严重营养不良的患者,应尽早开始肠外营养支持213-214。(3)免疫治疗:由于缺乏临床循证医学证据,HAP/VAP患者的免疫治疗尚有争议。重症HAP/VAP患者在抗感染治疗的基础上,酌情应用免疫球蛋白(0.5~1.0 g·kg-1·d-1),可能有助于控制炎症反应。免疫调节剂胸腺肽α1对治疗脓毒症、改善免疫麻痹状态可能有一定作用215
八、预防
预防HAP/VAP的总体策略是尽可能减少和控制各种危险因素。所有医护工作均需遵循医疗卫生机构消毒、灭菌和医院感染控制相关的基本要求和原则,加强员工感染控制的意识教育,提高手卫生的依从性,保障医疗器具消毒灭菌,严格无菌操作,落实目标性监测,合理应用抗菌药物等。
(一)HAP的预防
1.预防误吸:采用半卧位(床头抬高30°~45°),床头过高时患者舒适性下降并且发生压疮风险增加,故一般认为≥30°即可。合理喂食。
2.减少上呼吸道和(或)消化道病原菌定植216-217采用氯己定(洗必泰)进行口腔护理,氯己定擦浴,选择性口咽部去污染(selective oropharyngeal decontamination,SOD),应用益生菌等。
3.积极治疗基础疾病:加强危重症患者的营养支持治疗,及时纠正水电解质、酸碱失衡、低蛋白及高血糖等罹患感染的危险因素,加强心、肺疾病的治疗和康复,采用呼吸训练、体位引流、手法技术或机械装置等气道廓清技术(airway clearance therapy,ACT)218。关注围手术期(特别是接受胸部及上腹部手术)患者的气道管理,加强呼吸道湿化并保持通畅。鼓励患者手术后早期下床活动,少用镇静剂219
4.加强患者管理:对于器官移植、粒细胞减少症等严重免疫功能抑制患者,应进行保护性隔离;对有耐药菌(如MRSA、CRAB、CRPA及CRE等)感染或定植者,应采取接触隔离措施141
(二)VAP的预防
VAP存在特定的危险因素和发病机制,除上述共同的预防措施外,还需要采取以下针对性的预防措施。
1.预防误吸:除非有禁忌证,推荐接受有创机械通气的患者床头抬高30°~45°3,217,220(ⅡA),并协助患者翻身拍背及震动排痰。
在气管导管的气囊上方堆积的分泌物是建立人工气道患者误吸物的主要来源,应用装有声门下分泌物吸引管的气管导管,可降低VAP的发生率并缩短住ICU的时间221-224,因此,推荐在预测有创通气时间超过48 h或 72 h的患者使用3,217(ⅠA)。气管导管气囊的充盈压应保持不低于25 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)40, 217225(ⅠA)。在气囊放气或拔出气管插管前尽可能清除气囊上方及口腔内的分泌物。
呼吸机管道中常有冷凝液形成,细菌易在此生长繁殖,既要避免含菌冷凝液直接流入下呼吸道而引起VAP,也要避免其反流到湿化罐,使湿化的含菌气溶胶吸至下呼吸道,冷凝液收集瓶应始终处于管道最低位置,保持直立并及时清理。湿化罐、雾化器液体应使用灭菌水,每24 h倾倒更换。呼吸机外部管道及配件应一人一用一消毒或灭菌,长期使用机械通气的患者,一般推荐每周更换一次呼吸机管道,但在有肉眼可见到污渍或有故障时应及时更换217(ⅡA)。
对机械通气的患者尽可能给予肠内营养3,217(ⅡB),早期肠内营养可促进肠道蠕动、刺激胃肠激素分泌、改善肠道血流灌注,有助于维持肠黏膜结构和屏障功能的完整性,减少致病菌定植和细菌移位,优于肠外营养。经鼻肠营养与经鼻胃内营养相比,前者可降低VAP的发病率,特别是对于存在误吸高风险的患者,但两者的病死率无差异226。间断喂养和小残留量喂养可减少胃食管反流,降低肺炎的发生风险及其病死率, 胃造口术也可降低VAP的发生率。对于接受肠内营养的无症状患者,不推荐常规监测胃残余量217,227(ⅡA)。
2.减少定植:推荐机械通气患者常规进行口腔卫生护理217(ⅡA),包括使用生理盐水、氯己定或聚维酮碘含漱液冲洗、用牙刷刷洗牙齿和舌面等,1次/6~8 h;有证据提示,应用0.12%的氯己定溶液15 ml,2次/d 进行口腔护理至拔管后24 h,可降低VAP的发生率(10%~30%)。
SOD指在口咽部使用非吸收性抗菌药物,选择性消化道去污染(selective digestive tract decontamination,SDD)指在口咽部使用并口服非吸收性抗菌药物,联合或不联合肠道外抗菌药物,清除患者口咽部及消化道可能引起继发感染的潜在病原菌。研究结果提示228,SOD229或SDD可降低HAP/VAP的发生率及呼吸道耐药菌的定植率,但对缩短机械通气时间、减少住ICU时间和病死率证据不足。SDD可能会增加耐药菌感染的风险,包括艰难梭菌感染,但缺乏长期风险的研究。对机械通气的患者应权衡利弊,谨慎使用SOD或SDD3,217(ⅡB)。
镀银气管导管可降低VAP的发病率,但对机械通气时间、ICU住院时间及病死率无影响230,目前不常规推荐镀银气管导管217(ⅡB)。
口服益生菌可降低VAP 的发生率231,但并不降低患者的病死率,对存在免疫缺陷或增加菌群移位风险的胃肠道疾病等患者,应避免使用益生菌。总体上不推荐常规给予益生菌预防VAP3, 217(ⅡB)。
预防应激性溃疡是ICU机械通气患者重要的治疗手段之一,临床主要应用的药物有胃黏膜保护剂(如硫糖铝)、抑酸剂(如H2-受体阻断剂)和质子泵抑制剂。胃黏膜保护剂对胃液pH值的影响不大,有利于抑制胃内细菌的生长,与抑酸剂相比较可以降低VAP的风险,但预防消化道出血的作用较弱。目前认为使用抑酸剂预防应激性溃疡可能增加胃肠道和气道内细菌的定植,但对VAP的病死率没有影响,在应用时应注意掌握指征232(ⅡB)。
3.减少使用有创通气:建立人工气道并应用机械通气是发生VAP最重要的危险因素,气管插管使肺炎风险增加6~21倍233,特别是重复插管或插管时间较长、频繁更换呼吸机管道可进一步增加VAP的风险216,234-235。尽可能减少有创通气和缩短有创通气时间217对预防VAP至关重要(ⅠA)。
严格掌握气管插管或切开的适应证,对需要呼吸机辅助呼吸的患者应优先考虑无创通气;慢阻肺或充血性心力衰竭患者合并高碳酸血症或低氧血症时,应尽早合理应用无创正压通气,可减少气管插管236-237,进而减少VAP 的发生率(ⅠA);经鼻HFNO可用于各种病因导致的Ⅰ型呼吸衰竭238-239及部分轻度Ⅱ型呼吸衰竭患者,减少气管插管和再插管率240(ⅠA)。应用上述呼吸支持治疗时均需注意避免延误插管时机而加重病情。
有创通气时尽可能减少镇静剂的使用,使用期间应每日评估其使用的必要性,并尽早停用(ⅠA),应特别注意避免使用苯二氮类镇静剂241。符合条件者应每日唤醒并实施自主呼吸试验,评估是否具备脱机、拔管的条件,以缩短机械通气时间,降低VAP 的风险242(ⅠA)。
4.组合干预措施:目前研究认为下列核心干预措施可以明显减少接受机械通气患者的平均通气时间和住院天数,降低VAP的发病率、病死率和(或)费用217,243-252(ⅠA)。主要措施为:(1)尽可能选用无创呼吸支持治疗技术;(2)每天评估有创机械通气及气管插管的必要性,尽早脱机或拔管;(3)对机械通气患者尽可能避免不必要的深度镇静,确需镇静者应定期唤醒并行自主呼吸训练,每天评估镇静药使用的必要性,尽早停用;(4)给预期机械通气时间超过 48或72 h的患者使用带有声门下分泌物吸引的气管导管;(5)气管导管气囊的充盈压应保持不低于25 cmH2O;(6)无禁忌证患者应抬高床头30°~45°;(7)加强口腔护理,推荐采用氯己定漱口液;(8)加强呼吸机内外管道的清洁消毒,推荐每周更换1次呼吸机管道,但在有肉眼可见污渍或有故障时应及时更换;(9)在进行与气道相关的操作时应严格遵守无菌技术操作规程;(10)鼓励并协助机械通气患者早期活动,尽早开展康复训练。
在落实上述核心措施的基础上,各ICU可根据自身收治患者的特点及客观条件,选择性采用下列防控措施并注意积累循证医学和预防经济学依据,如对气管插管患者早期气管切开、预防应激性溃疡、SOD/SDD、预防性使用益生菌、选用特殊材质的气管导管(如表面涂有抗菌药物、涂银或超薄聚氨酯气管导管套囊)等。封闭式气管内吸痰对VAP的发病率或患者的其他结局无影响217,但对经气溶胶或空气传播的呼吸道传染的院内感染防控具有一定的意义。
附件
 
本指南对HAP/VAP其他相关问题的认识与建议
 
一、医疗护理相关性肺炎
2005年,美国IDSA/ATS首次提出了医疗护理相关性肺炎(healthcare associated pneumonia,HCAP)的概念[2],其目的在于从社区发病的肺炎中及时识别耐药菌感染,并通过经验性广谱抗菌药物治疗改善此类耐药菌感染患者的预后,这一概念的临床应用价值早期曾得到美国大型临床研究数据的支持[253]。但随着相关研究在世界范围内的广泛开展,对HCAP这一概念的争议也越来越大。2011年欧洲下呼吸道感染诊治指南提出,现有的循证医学证据不支持在欧洲采用HCAP这一概念[254]
 争议的焦点主要集中在两个方面:(1)不同HCAP的病原学研究结果差异较大,多数研究结果显示,HCAP的概念并不能准确鉴别MDR菌感染[255]。欧洲和亚洲地区HCAP中耐药菌感染的比例普遍低于美国报道的水平[256-261]。最近的荟萃分析结果表明,利用HCAP定义筛选耐药菌感染的敏感性和特异性并未达到可以临床应用的阈值[255]。事实上,除了HCAP定义所提及的危险因素外,至少还有其他10余种可能增加肺炎患者耐药菌感染风险的危险因素,在特定受试人群中,将这些危险因素中的某几种联合起来筛选耐药菌感染,其效果往往优于HCAP的定义[262]。(2)2005年版美国HAP/VAP指南推荐的经验性广谱抗感染治疗方案,并不能有效改善HCAP患者的预后。虽然早期的研究结果曾提示HCAP较高的病死率可能与初始治疗未能覆盖耐药菌有关[263-264],但近年来的多数研究结果表明,HCAP的高病死率主要与高龄、合并症、严重基础疾病和脏器功能低下等因素有关,而与耐药菌感染并无必然联系,按照2005年版美国HAP/VAP指南建议的广谱抗菌药物治疗方案对HCAP进行治疗,并不能缩短HCAP患者的住院时间和临床稳定时间[265]。2016年版美国HAP/VAP指南修订时,全体制定者一致同意不再采用HCAP这一概念[7]
 因我国医疗机构的设置与美国有很大的不同,即使在HCAP概念最流行的时期,我国也并没有跟风采用这一概念。本指南建议,在我国不采用HCAP这一概念,在肺炎患者的诊治中,应重视致病菌的区域性耐药性特点,强化对所有耐药菌感染危险因素的全面分析,而无需刻意区分患者是否属于HCAP[7](IA)。
 二、呼吸机相关性气管支气管炎
通常认为呼吸机相关性气管支气管炎(ventilator associated tracheobronchitis,VAT)是病原微生物在下呼吸道从定植发展到引起VAP的中间环节之一[266-269]。目前对于VAT是否是一种独立的疾病还存在争议,也无统一的诊断标准,VAT与微生物定植、VAP之间的准确界限仍有待于进一步明确。理论上,与VAP相比,VAT无肺部浸润影,通常较少引起氧合水平的下降,远端气道标本(PSB或BAL)定量培养的细菌浓度也低于VAP[267-268,270]
VAT的致病菌、发病率及其进展为VAP的比例在不同研究、不同医疗机构以及同一医疗机构的不同医疗单元之间存在一定差别[266-268,270-275]。罹患VAT的不利影响包括延长机械通气时间[268,272-277]、延长ICU住院时间[268,272-277]和总住院时间[272-273],但对病死率似乎并无显著影响[266,271,273]。近期的多项相关研究和荟萃分析结果显示,VAT不是增加机械通气患者病死率的独立危险因素[273],对机械通气患者的归因病死率也没有显著影响[266]。VAT是否需要抗感染治疗仍然存在争议[266,273,278]。研究结果表明,恰当的全身抗感染治疗可以降低VAT进展为VAP的比例[266,270,273],但并不能降低VAT的病死率[266,273]。有关吸入性抗菌药物治疗VAT的临床研究数量少、质量差,依据现有的研究数据尚难以对其临床价值做出准确评价[279-280]
 2016版美国HAP/VAP指南建议对VAT不必进行抗感染治疗[7],这在某种程度上使得临床上诊断VAT已经失去了实际意义。本指南认为,在目前既无统一的严谨可行的VAT诊断标准、也缺乏抗菌药物治疗VAT能够有效改善机械通气患者预后的高质量临床证据之前,将VAT认定为一种独立疾病可能会进一步增加ICU中抗菌药物的使用,不利于遏制细菌耐药性的发展,也会增加抗菌药物相关不良反应的发生率。所以,本指南建议,在我国临床工作中不采用VAT这一诊断,也不主张对VAT进行抗感染治疗(ⅡB)。
 需要指出的是,对于其他临床征象高度疑似VAP、病情进行性加重,但因各种原因(如无条件或病情不允许进行胸部CT检查,床旁X线胸片又无法排除肺炎)导致缺乏影像学依据而无法确诊VAP的危重患者,可以在严密监控下审慎地进行经验性抗感染治疗,而不必刻意区分是VAT还是已经发展到VAP。
 三、早发HAP/VAP与迟发HAP/VAP
早期的研究结果显示,住院患者的气道定植菌在住院3~4 d后会逐渐由社区获得型转变为医院获得型[281],与这种变化相对应,曾认为HAP/VAP的致病菌类型及其抗菌药物耐药情况也会因肺炎发生时的住院时间不同而有所区别[2]。传统上,通常以住院时间4 d为界限,将住院4 d以内(≤4 d)发生的HAP/VAP称为早发(early onset)HAP/VAP,而住院5 d以后(≥5 d)发生的HAP/VAP称为迟发(late onset)HAP/VAP[2]。既往认为,在早发HAP/VAP中,如果患者没有MDR菌感染的其他危险因素,其致病菌构成与社区获得性肺炎较为相似,而迟发HAP/VAP则主要由铜绿假单胞菌、不动杆菌属、MDR肠杆菌科细菌或MRSA等耐药菌引起[2]。但近年来国内外相继有大样本的临床研究结果发现,早发与迟发HAP/VAP的致病菌构成情况和核心致病菌的分离率非常近似[18,282],MDR菌感染在早发HAP/VAP中并不少见[121,283-284]
 2005年版美国HAP/VAP指南曾经将肺炎发生时的住院时间列为患者分组和确定经验性抗感染治疗方案的重要标准之一[2],但新的临床研究证据提示,不恰当地强调住院时间长短对HAP/VAP病原学的影响,可能会对临床工作产生不利影响。一方面,由于低估了所谓早发HAP/VAP中耐药菌感染风险,可能由于治疗不充分而导致此类患者初始经验性抗感染治疗失败的风险增加;另一方面,对于迟发HAP/VAP,如果仅仅强调发病时间的影响而忽视对其他真正耐药菌感染危险因素的具体分析,也可能导致不必要的过度治疗[250]。目前,国内外一致认为,发生HAP/VAP前90天内经静脉注射使用过抗菌药物是导致耐药菌感染最重要的危险因素,而发病时已住院时间的长短对耐药菌感染风险的影响相对较小。
 
我国1999年发布的“医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)”,由于缺乏自己的HAP/VAP调查数据,参考当时国外的研究结果将发病时间早晚列为HAP病情评价的标准之一[1],但后来我们自己的流行病学调查结果表明,早发与迟发HAP/VAP中各种致病菌的分离率总体上并没有显著的差别[18]。基于上述原因,本指南建议,在制定HAP/VAP的经验性治疗方案时,应重视对各种耐药菌感染危险因素的具体分析,避免单纯根据肺炎发生时已住院时间的长短来确定治疗方案(ⅡB)。
 四、免疫功能抑制宿主罹患HAP/VAP
免疫功能抑制患者罹患HAP/VAP与非免疫功能抑制患者有较大差别,其致病原构成、临床及影像学表现、预后转归除了与住院时间、ICU住院情况、机械通气情况、抗菌药物使用情况等因素有关外,还受到免疫缺陷的类型、严重程度和持续时间的影响[285-288]
 按照免疫机制受损环节区分,免疫功能抑制可分为粒细胞减少或功能障碍、体液免疫缺陷和细胞免疫缺陷三种类型[286],某些患者可能同时存在联合免疫抑制[286]。严重的粒细胞减少或功能障碍、严重的细胞免疫缺陷或联合免疫缺陷患者继发HAP/VAP时,致病原除HAP/VAP常见致病菌外,真菌(曲霉、肺孢子菌、隐球菌、接合菌等)、病毒(巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、呼吸道合胞病毒等)、军团菌、诺卡菌等机会性感染较为常见[285-291],临床上往往具有以下特点[285-288]:起病隐匿但进展迅速,预后差,病死率高;呼吸困难和呼吸衰竭出现早、发生率高;肺内多发病变、弥漫性病变多见;肺外突破性感染发生率高。单纯体液免疫缺陷患者中金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌等引起的化脓性感染较为常见,临床上具有反复发作的特点。在细胞免疫缺陷患者中,由结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、诺卡菌、曲霉或隐球菌导致的肺部感染往往呈亚急性或慢性病程,可表现为肺内单个或多个局限性病灶,但此类情况多见于院外感染,在HAP/VAP中相对少见。
 由于基础疾病及各种治疗措施的干扰,免疫抑制宿主发生肺炎时临床诊断较为困难,常常需要与多种非感染性肺部浸润相鉴别[290,292]。胸部CT检查除可以发现X线胸片不能发现的隐匿病变外,还能更加细致地显示肺部病变的影像学特点,为分析推测致病原提供线索,也可用于指导侵入性检查的实施[290,292-294]。因此,在怀疑免疫抑制宿主罹患HAP/VAP时,如病情允许建议尽量安排胸部CT检查替代普通X线胸片(ⅢC)。
由于免疫功能抑制患者继发肺炎时的致病原构成比免疫功能正常者更为复杂[285-291],所以应特别重视尽早建立正确的病原学诊断[285-288,290,292](ⅡB)。常规的呼吸道标本涂片革兰染色镜检和普通细菌培养,往往不能满足此类肺炎病原学诊断的需要,在此基础上,还应根据患者免疫功能缺陷的类型和肺部影像学特点进一步安排针对真菌、病毒、诺卡菌、军团菌、结核分枝杆菌及非结核分枝杆菌等的病原学检查[286,290,292],必要时可经支气管镜进行肺泡灌洗或组织活检[295],或进行经皮肺穿刺活检[296],以帮助明确诊断。由于免疫功能抑制继发感染对快速明确致病原有更高的要求,而且部分机会性致病原分离培养困难,因此,呼吸道标本涂片的各种特殊染色检查、致病原快速抗原检测以及核酸检测具有更为重要的诊断价值[286,292,297-302](ⅡB)。血清特异性抗体检测无法进行早期诊断,而且在免疫功能抑制患者中假阴性比较多见,对免疫功能抑制患者感染的病原学诊断价值有限[298,302](ⅢC)。
 免疫功能抑制宿主罹患HAP/VAP时的初始经验性抗感染治疗应建立在对肺炎严重程度和免疫功能缺陷严重程度准确评价的基础之上。既要避免对重症感染和(或)严重免疫功能缺陷的不良预后估计不足导致治疗不充分或延误治疗,又要避免不加区分地进行“全覆盖式”的过度治疗。在分析推测可能的致病原、选择抗感染药物进行经验性治疗时,除了常规考虑肺炎发生时所在医疗单元HAP/VAP致病菌流行病学特点、耐药菌感染风险等因素外,还应兼顾免疫功能缺陷的类型、严重程度、持续时间以及肺部病变的影像学特点[285-288,290,292,299]。治疗前应积极进行病原学检查,治疗过程中及时进行疗效评估,适时根据病原学检查结果对初始治疗方案进行调整。
 重建免疫机制是治疗继发于免疫功能抑制的HAP/VAP的重要措施,必须给予足够重视[286,290,292],具体措施包括促进粒细胞数量恢复、停止或减少使用导致免疫功能抑制的药物、补充外源性免疫活性物质、改善或控制导致免疫功能缺陷的基础疾病等(ⅢC)。
 
编写组成员
总负责:瞿介明
总顾问:刘又宁,何礼贤
总执笔:施毅
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秘书:苏欣,李培
文献:赵江南
志谢:下列专家为本指南修订提供了宝贵意见,在此一并表示感谢:
药理学专家:王睿,吕媛
感染病学专家:王明贵,胡必杰,刘正印,杨帆
重症医学专家:陈尔真,李建国,瞿洪平,郭凤梅,黄英姿
国外专家:美国胸科学会和美国感染病学会HAP/VAP指南(2016年)共同第一作者Mark L. Metersky;美国胸科学会和美国感染病学会成人CAP指南(2007年)联合主席Lionel A. Mandell;日本呼吸学会成人肺炎诊疗指南2017编制委员会主席河野 茂
 
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