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继续教育 

磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识
发布日期:2020/2/22 点击数:532

磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识

广东省科技厅及广东省卫生健康委磷酸氯喹治疗新冠状病毒肺炎多中心协作组

    鉴定为一种新型冠状病毒肺炎。2020年1月12日该病毒被世界卫生组织(WHO)命名为“2019新型冠状病毒”(简称2019-nCoV),2020年1月22日国家卫生健康委员会将2019-nCoV感染的肺炎纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病,并采取甲类传染病的防控措施。2020年2月11日WHO又正式将新型冠状病毒感染的疾病命名为“Corona Virus Disease 2019,COVID-19”。目前COVID-19疫情在我国各省市蔓延,截至2020年2月19日,全国累计报告确诊病例74 185例,累计死亡病例2 004例,防疫形式非常严峻。目前针对2019-nCoV肺炎的病因治疗临床尚无特效药物。结合广东省最新的新冠疫情,我们在确诊2019-nCoV肺炎患者中应用磷酸氯喹治疗,以期提高患者救治成功率、缩短住院时间及改善预后,特制定本专家共识。

一、氯喹具有广泛抗病毒效应
    氯喹是一种已知的4-氨基喹啉,早在1944年起就应用于临床。除了作为抗疟药物,氯喹还因其免疫调节活性被应用于如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。理化特性方面,氯喹溶于水呈弱碱性,进入细胞后可以通过质子化积聚在溶酶体、反面高尔基体网状结构等胞质内酸性细胞器,使其pH值升高,破坏细胞器结构与功能。以典型酸性细胞器溶酶体为例,氯喹通过介导溶酶体内pH提高,削弱转铁蛋白释放铁离子、降低细胞内铁离子含量,继而干扰细胞内DNA复制和基因表达。
    既往研究结果显示,氯喹通过不同机制发挥抗病毒效应。由于氯喹可以改变内吞体的pH值, 对通过内吞体途径侵入细胞的病毒感染具有显著的抑制作用,如博尔纳病病毒、禽白血病病毒、寨卡病毒等。同时,氯喹可以通过抑制病毒基因表达影响病毒复制。体内外试验结果表明,氯喹能改变艾滋病毒1(HIV-1)gp120包膜的糖基化模式,抑制CD4+ T细胞内HIV病毒的复制。另外,氯喹还作为一种良好的自噬抑制剂,通过影响自噬反应干扰病毒的感染和复制。动物试验结果证明,应用氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用,减轻肺泡上皮损伤。最近有报道,氯喹能阻断寨卡病毒诱导的自噬现象,从而抑制病毒复制,并且在小鼠试验中显示氯喹能切断寨卡病毒自母胎途径垂直感染。
二、氯喹具有抗冠状病毒活性
    冠状病毒属是一类具有包膜的单股正链RNA病毒。除了2019-nCoV外,已知6种人类冠状病毒(HCoVs)能导致呼吸道感染,其中2003年严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和2012年中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)属于高致病性病毒,曾引起世界范围或区域内爆发流行。另外4种人类冠状病毒(HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1)是引起人类上呼吸道感染的常见病原,约占全部病原的15%~30%。目前临床上尚未有针对以上7种HCoVs的特效药物。
    两个独立研究团队发现氯喹在细胞水平上具有抗SARS-CoV活性。比利时鲁汶大学大学研究结果显示,磷酸氯喹能够抑制SARS-CoV诱导的Vero E6细胞系中病毒复制,50%抑制浓度[IC50=(8.8±1.2)μm]接近急性疟疾治疗期间所达到的氯喹血浆浓度,这一数值明显低于50%细胞抑制浓度[CC50=(261.3±14.5)μm],提示氯喹对该细胞系应用的安全性。同时氯喹的抗病毒活性能延长至感染后5 h,而不会显著下降。美国疾控中心团队的研究进一步阐明,氯喹是通过减少Vero E6细胞表面血管紧张素转化酶2(ACE2)受体的末端糖基化、干扰SARS-CoV与ACE2受体结合来发挥抑制病毒复制的作用。
    氯喹对α群HCoVs,如HCoV-229E也有抑制作用。日本千叶大学团队发现,氯喹通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活来抑制HCoV-229E在L132人胚胎肺细胞株上的复制。
    2020年1月21日Science China Life Sciences在线发表论文,通过生物学分析发现2019-nCoV刺突(S)蛋白与SARS-CoV的S蛋白结构相似,也能通过S蛋白与宿主细胞表面ACE2受体结合,从而感染宿主的上皮细胞。而中国科学院武汉病毒研究所与军事医学科学院毒物药物研究所的联合研究结果表明,在细胞水平上,瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734)和氯喹(Chloroquine,Sigma-C6628)能够有效抑制2019-nCoV感染。
三、适应证
    根据以上的基础研究和我们近期的临床实践,结合我国“新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版”),建议磷酸氯喹治疗的适应证如下。
    1. 年龄>18岁且<65岁。
    2. 按照国家卫生健康委发布的“新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)”诊断标准[18],已被诊断为新型冠状病毒感染的轻型、普通型和重型患者。具体诊断标准如下:(1)轻型:临床症状轻微,影像学未见肺炎表现。(2)普通型:具有发热、呼吸道等症状,影像学可见肺炎表现。(3)重型:符合下列任何一条:①呼吸窘迫,呼吸频率>30次/min;②静息状态下,指氧饱和度<93%; ③动脉血氧分压(PaO2)/ 吸入氧浓度(FiO2)<300 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)。

四、禁忌证和相对禁忌证
    1. 年龄<18岁或年龄>65岁。
    2. 处于妊娠期的女性患者。
    3. 明确对4-氨基喹啉类化合物过敏的患者。
    4. 患有血液系统疾病的患者。
    5. 患有慢性肝、肾疾病并达到终末期的患者。
    6. 患有心律失常、慢性心脏病的患者。
    7. 已知患有视网膜疾病、听力减退或听力丧失的患者。
     8. 已知患有精神类疾病的患者。
    9. 皮肤疾病(包括皮疹,皮炎,银屑病)。
    10. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症。
    11. 因原有基础疾病必须使用洋地黄类药物、保泰松、肝素、青霉胺、胺碘酮、苄普地尔、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、阿奇霉素、阿司咪唑、红霉素、克拉霉素、泊沙康唑、美沙酮、普鲁卡因胺、氢氯噻嗪、司帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、西沙比利、吲达帕胺、氯丙嗪、链霉素、肝素、青霉胺、氯化铵、昂丹司琼、阿扑吗啡、奥曲肽单胺氧化酶抑制剂、氟羟强的松龙的患者。
五、剂量、用法、治疗方案及监测和疗效评估
    1. 剂量、用法、治疗方案:磷酸氯喹片,每次500 mg,2次/d,疗程10 d,如果出现严重消化道反应时可减量为1次/d,每次500 mg,甚至停用。治疗过程中,若咽拭子核酸转阴,并持续3 d均阴性,可考虑停药,但最少疗程需要5 d。
    2. 监测和疗效评估:氯喹治疗期间每天咽拭子检测病毒核酸;隔天复查血常规、电解质及心肌酶等;氯喹治疗前及治疗后第5、10天复查心电图。若病情稳定,出院前复查胸部CT。若病情不稳定,及时复查血气分析、X线胸片或胸部CT。
六、解除隔离和出院标准
    氯喹治疗患者的出院标准与国家卫生健康委颁发的第六版诊疗方案意见一致,包括体温恢复正常3 d以上、呼吸道症状明显好转,肺部影像学显示炎症明显吸收,连续2次呼吸道病原核酸检测阴性(采样时间间隔至少1 d),可解除隔离出院或根据病情转至相应科室治疗其他疾病。
七、不良反应的观察
    1. 一般不良反应:头晕、头痛、眼花、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、耳鸣、烦躁等。反应大多较轻,停药后可自行消失。
    2. 眼睛毒性:(1)因氯喹可由泪腺分泌,并由角膜吸收,在角膜上出现弥漫性白色颗粒,停药后可消失。(2)蓄积毒性:本品相当部分在组织内蓄积,久服可致视网膜轻度水肿和色素聚集,出现暗点,影响视力,有出现视网膜病(黄斑病变)、黄斑变性的报道,视网膜病的危险因素包括年龄、持续治疗时间、每日最高剂量和(或)累计剂量,常为不可逆。
    3. 严重椎体外系疾病:如肌张力障碍、运动障碍、伸舌、斜颈等,症状常于停药或对症治疗后缓解。
    4. 心脏毒性:引起窦房结的抑制,导致心律失常、休克,严重时可发生阿-斯综合征,而导致死亡。
    5. 血液系统:溶血、再障、可逆性粒细胞缺乏症、血小板减少等较为罕见。
    6. 其他:药物性精神病、白细胞减少、紫瘢、皮疹、皮炎,光敏性皮炎乃至剥脱性皮炎、银屑病、毛发变白、脱毛、神经肌肉痛、轻度短暂头痛等。
八、临床应用注意事项
    1. 用药前需告知磷酸氯喹的不良反应和注意事项。
    2. 用药需在专科医生的指导下使用。
    3. 用药期间需隔天监测血常规,如白细胞进行性减少,贫血和血小板减少进行性加重,则减量或停药,并密切监测血常规。 
    4. 治疗前常规行心电图检查,治疗第5、10天监测心电图,注意QT间期,如QT间期延长或者出现心率减慢,注意减量或停药。
    5. 治疗中常规询问患者视力变化,若出现视力减退应减量或停用。 
    6. 治疗过程中观察患者精神心理状况,如出现精神异常或者精神抑郁等,注意减量或停药。
    7. 禁止联用药物:(1)心血管类:洋地黄类药物(地高辛、去乙酰毛花苷、洋地黄毒苷、毒毛花苷K)、抗心律失常药物(Ia类:奎尼丁、普鲁卡因胺、普鲁卡因胺、III类:胺碘酮、索他洛尔、伊布利特、决奈达隆)、苄普地尔、氢氯噻嗪、吲达帕胺;(2)抗生素类:喹诺酮类、大环内酯类(红霉素、克拉霉素、阿奇霉素)、三唑类抗真菌药物(氟康唑、氟立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑)、青霉胺、链霉素;(3)中枢神经系统药物:美沙酮,三环类抗抑郁药(阿米替林、丙咪嗪、多塞平、氯米帕明、美利曲辛)、西酞普兰、抗精神病药(氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪);单胺氧化酶抑制剂:苯乙肼、异烟肼、异卡波肼、司来吉兰、反苯环丙胺、吗氯贝胺、帕吉林等;(4)胃肠用药:胃动力药(多潘立酮、西沙比利)、止吐药(昂丹司琼、多拉司琼);(5)其他:保泰松、氟羟强的松龙、肝素、阿司咪唑、氯化铵、阿扑吗啡、奥曲肽、特非那定、三氧化二砷。
    使用氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的患者,禁止使用喹诺酮类、大环内酯类等抗生素,以免QT间期延长,导致尖端扭转室速的风险。同时确保患者体内电解质水平(钾、钠、氯)和血糖、肝肾功能正常。

执笔人:黄明星(中山大学附属第五医院),唐恬恬(中山大学孙逸仙纪念医院)
参与编写人员(排名不分先后):广州医科大学附属第一医院(钟南山、黎毅敏、李时悦、叶枫、刘晓青、曾文铤);深圳市人民医院(陈荣昌);中山大学附属第五医院(单鸿、夏瑾瑜、黄瑾、王小华、黄明星);广东省人民医院(覃铁和、高兴林、吴健、罗晓丹);广州市第八人民医院(张复春、蔡卫平、洪文昕);中山大学附属第一医院(谢灿茂、郭禹标、唐可京、曾勉、陈孝);中山大学孙逸仙纪念医院(江山平、唐恬恬、魏子鑫);中山大学附属第三医院(张天托、吴本权);中山大学附属第六医院(陈正贤);南方医科大学南方医院(蔡昭䂀);广东省中医院(林琳);广州市第一人民医院(赵子文);广州市胸科医院(谭守勇); 广州市红会医院(汪德喜);广州医科大学附属三院 (魏立平);广东省第二人民医院(李观明、孙瑞琳、梅清华);深圳市第二人民医院(冯永文);深圳市第三人民医院(刘映霞、蔡庆贤);佛山市第一人民医院(周立新、叶一农);佛山市第四人民医院(吴智龙);汕头市中心医院(张淇钏);汕头大学医学院第一附属医院(黄林喜);粤北人民医院(李莉);惠州市中心人民医院(林常青、凌云);东莞市人民医院(张平、蔡立华);东莞市第九人民医院(何松美);中山市人民医院(李建伟); 中山市第二人民医院 (冯健华);江门市中心医院(李超梁); 阳江市人民医院(周敦荣);广东医科大学附属医院(邓烈华);茂名市人民医院(王 铮);肇庆市第一人民医院(强生廷);清远市人民医院(林钦汉);揭阳市人民医院(吴敏);南方医科大学(刘叔文);中山大学药学院(黄民);中山大学药学院(刘培庆、皮荣标)
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